上条当麻是学园都市的一名高中生。在这座位于东京都西部的封闭都市中，学生占到了总人口的八成，“超能力开发”被列为绝大多数学生的必修课，在Level 0到Level 5的等级排名上相互竞争。不幸地，上条当麻被评定为无能力者；但他的右手有着能将一切异能消除的不明力量，他本人称其为“幻想杀手”。似乎是连同神的祝福一同抹杀的关系，他每天都过着不幸的生活。

暑假的一天，在宿舍的阳台上，上条当麻遇见了一位挂在阳台栏杆上的修女。她自称“禁书目录Index”，脑海中装有十万三千册“魔道书”，正在从不为人所知的“魔法”世界逃亡。就这样，上条一脚踏进了魔法与科学的纷争。

本作的世界观以现实世界为蓝本，但并未说明详细历史时期，大致可以推测故事发生在虚构的近未来[d]。其历史与现实世界有共通点（如前两次世界大战、冷战等；亚雷斯塔更是现实中存在的人物），但也有显著的差异。

学园都市是科学势力的大本营，同时也是本作的主要舞台。位于日本东京西部，居住着230万人口，其中八成人口是学生，而这些学生大都是超能力开发的实验对象。学园都市具有领先世界20-30年的科技实力，掌握着多种近未来高科技兵器，并公开地培养超能力者；事实上是由统括理事会所主导的、严格封闭的国中之国。

而魔法势力则较为分散，主要由名目繁多的宗教组织和魔法结社构成，也有不属于任何组织的魔法师存在。教会势力中，十字教有三大主要教派：英国清教、罗马正教和俄罗斯正教（分别以英国圣公会、天主教和东正教为原型）；而魔法结社则包括以黄金黎明为源头的黄金系结社、依靠北欧神话理论的“捣蛋鬼”，阿兹特克系的“有翼者的归来”等。魔法势力之间常会出于各自不同的目的互相斗争，魔法师出于个人信念私自行动的现象也广泛存在。

在魔法势力与科学势力之外，尚有两不从属的一般组织与国家，如美国；作品中也出现了许多虚构的政权，除学园都市外，还有“伊莉沙里纳独立国同盟”、“巴格吉城”等。

本作中，除“现实世界”之外，尚存在更高等级的、无法以一般手段探知的其他次元的“位相”；神、魔神、天使、妖精、无法以语言名状的高等级存在[e]，也均在作品中有所提及。

故事发生在日本虚构城市“友枝市”。木之本樱某天将父亲的古书籍打开，意外把封印在书中的卡牌释出。它们是由魔法师库洛·里多创造的称之为“库洛牌”的魔法卡牌，每张卡牌都有不同的能力和自我意识，卡牌的随意行动能够对世界造成灾难。为了防止灾难发生，樱受封印书之守护者“可洛贝洛斯”的委托下，将四散的卡牌回收至书中。卡牌在成功回收后，樱也能将卡牌的能力解放给自身使用，以方便回收下一张卡牌。

回收卡牌不久后，来了一位转校生，他是库洛·里多的母亲家族“李家”的后人——李小狼。李小狼在得知库洛牌的封印解除后，便来到日本打算回收卡牌。起初李小狼认为木之本樱无法胜任卡牌回收，故常和木之本樱争夺卡牌回收，但最后认同木之本樱回收卡牌的能力。在所有卡牌回收并写上名字后，封印书之另一守护者“月”便会进行审判，判断持有卡牌之人是否能成为卡牌的新主人。木之本樱在审判中改变原有的封印杖，创造出星封印杖，最终通过了审判者月的审判。

在通过审判后的第二学期，班中转入一位从英国来的留学生——柊泽艾力欧。与此同时，木之本樱所持有的库洛封印书变成为樱封印书，以及木之本樱受到不明的攻击。在应对攻击时，却发现审判过程中转变而成的星封印杖与库洛牌无法使用，而令木之本樱、守护者与大道寺知世遭遇危险，最后木之本樱使用新魔法阵并将库洛牌转变成樱之卡，解决当前危险。