2009年4月28日涩谷发生大规模恐怖活动事件两年后。记者御法川实与助手摄影师玛丽亚一同前往中国，采访某村庄的村民一夕消失事件的真相。同时间，世界各国元首正齐聚上海，联合国反恐会议的即将召开。魔都——上海在被笼罩在曾经震慑涩谷的病毒和恐怖份子的阴影下，人们的命运再次地交织在一起……。

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漫画版的故事发生在1924年、动画版是1928年(第一次世界大战结束后)，叙述Rosette为了寻找她在年幼时因为恶魔引起的事件而失踪的弟弟Joshua，在事件中为了拯救她的弟弟而和另一位恶魔Chrono订下怀表契约，然而当时并未成功，于是Rosette进入Magdalene修道院进行“修道骑士”的训练，并成为其中的一员。后来Rosette终于打听到她的弟弟的下落，但是她弟弟自从当年被Aion虏走，并且被洗脑，已不认得她。之后与Chrono将弟弟Joshua给救回弟弟的过程中，Chrono使用太多力量(力量的来源是Rosette的寿命)，导致Rosette最后终究不幸死去。

故事发生在1928年的美国，蓬勃的经济发展带来的不仅仅是更好的生活，一些肉眼无法看见的邪恶也在暗中滋生着。罗塞特(川上友子 配音)是马格达拉修道院的修女，同时，她也是一名怪物猎人。为了获得力量，罗塞特与恶魔克罗诺(石田彰 配音)结下了“怀表契约”，他通过吸食罗塞特的生命来维持自己的形象，在战斗时，更是能以生命为养料发挥出超强的战斗力。

罗塞特明白自己命不久矣，但她有一个心结必须在死前解开，那就是她的弟弟约书亚(皆川纯子 配音)。一次意外中，约书亚和罗塞特被迫分离，而这些年来罗塞特一直都在寻找弟弟的踪迹，她能在死前与弟弟重逢吗?就在罗塞特为了亲情奔波的同时，克罗诺的内心也进行着痛苦的挣扎。

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只对女性有反应、世界最强的超级兵器“Infinite Stratos(IS)”。

因为IS的问世，性别平等被破坏，世界变成女尊男卑的社会。主角“织斑一夏”在高中的入学试验误入IS操纵者育成学校“IS学园”的试验会场并意外地启动了IS。成为全世界关注的“世界上唯一能操纵IS的男性”的一夏，被政府强制就读向来只有女性的IS学园，在全校师生对他充满好奇心的视线下，一夏波澜壮阔校园生活就此展开。

IS设定

IS正式名称是“Infinite Stratos”。以宇宙活动为目的制作的多功能太空服，使用反作用力力翼、流动波的干涉等理论，所有IS皆可漂浮于空中。在“白骑士事件”展露出压倒性的兵器性能后，转变为军事用的飞行强化服，成为各国军事力量的指标。目前有1～4世代版本。

IS有许多谜团。特别是相当于心脏部分的IS核心的技术，除了已知会自我进化外全部没有公开，完全是黑箱状态。另外，因为不明的原因，除了织斑一夏外，只有女性能使用IS。

因唯一能制作IS核心的篠之之束博士停止制造的缘故，IS的总机数固定在467架(实际上指登入进国际IS机构的核心数量，实际数量不明)，要制造新机型必须将旧机体解体、核心初始化。在小说第3本中的第3话—“站在条那境界线上”—(Thin Red Line)说明了在467架的IS里面，实战型IS占了467架中的322架，而其余145架就是供给各国研究机关或企业做为研究开发之用。而这些地方所研发出的许多实验机体都交给IS学园的专用机持有者使用。在IS学园里面计上教师使用机，训练机以及专用机就占了467架中的30架。而一夏等人入读的一年级里面，有专用机的人就有5人以上，以前最多似乎也只有3人。而专用机之所以有这么多人在一年级，似乎是因为第三世代专用机持有者原本就设定得比较多、和世界出现了“全世界唯一可以使用IS的男性”织斑一夏，这使各国也纷纷动作频频。

IS世代

第一世代

目标为“完成IS”的机体，现在已全数退役。

第二世代

发展装备上的多样化，拥有高稳定性。目前仍有大量第二世代机体服役。

第三世代

以实装“使用操纵者的想像界面的特殊兵器”为目标，蓝色之泪的BIT兵器、甲龙的空间压缩兵器和黑雨的AIC力场均属此类。目前各国投入大量资金和时间研究，但都只处于实验机的阶段。

第四世代

以“无需透过套件换装就能对应全领域、全情况变化的万能机”为目标，因为技术发展的幅度已经远超各国能追赶的幅度，因此符合第四世代机种定义的目前只有篠之之束博士亲自制造的“红椿”与“白式”二部机体。