《ZEXAL》的故事发生在近未来都市“心之地市”，而《ZEXALII》里则转往两个更高次元的世界：“星光界”和“巴利安世界”(又译异晶人世界，下同)。在心之地市盛行AR决斗(AR·デュエル)，AR意为扩增实境，在规则和一般站立式决斗无异。决斗者需使用“D视镜(D・ゲイザー)”和“D面板(D・パッド，D Pad)”进行决斗，这些装备只用于提升作中角色视角的视觉效果。《ZEXAL》的主流召唤方式是超量召唤(エクシーズ召喚)，借由将两个以上的怪兽“叠放”而召唤超量怪兽入场，在超量怪兽中有100张“编号怪兽”，是主角欲搜集的目标。
中学生九十九游马与学校头号不良少年神代凌牙决斗，而这场决斗改变游马的命运。于该决斗中，出现在九十九游马梦里的诡异大门突然出现，并由九十九游马利用挂坠打开。大门散发出无数光芒，站著九十九游马身旁的是从异世界来的神秘生命体阿斯特拉尔，为取回阿斯特拉尔失去的记忆，需要拿回99张编号怪兽，因此九十九游马及阿斯特拉尔两人开始一起行动。
阿斯特拉尔出现真正目的是什么?新的怪兽“编号怪兽”的存在到底是何方神圣?面对持续出现在游马面前的强力劲敌，阿斯特拉尔身上的谜团也逐渐明朗。而本作就是讲述这搭挡缔造的新决斗传说。
「可否为我配制一帖♯♯?」
猫猫的眼眸瞬间浮现出惊讶与好奇的色彩──
位处大陆中央的某个大国，有位姑娘置身于皇帝宫阙之中。
姑娘名唤猫猫，原在烟花巷担任药师，眼下则在后宫做下女。
这个绝对称不上美女的姑娘很懂分寸，只是静待期满离宫。
她有自信，皇帝绝对不会「宠幸」她。
其间，猫猫得知皇子皆年幼早夭的事，
并听闻连尚在人世的皇子皇女也身染重病，她开始调查他们的病因──
广获赞誉的酣畅淋漓推理之作，众所期盼的第一集终于出版。
以中世东方为舞台，「试毒」少女将一一解决宫中发生的悬疑案件!
位于大陆中央的一个大国。那个国家皇帝的妃子们住的后宫中有一个少女，
名字叫猫猫。
之前在花街当药师，目前在后宫工作中。
某日，她听闻皇帝的孩子们很短命的传言，现在的两个儿子都因病而日渐虚弱，出于兴趣猫猫开始调查这件事的原因，就像是在说不可能有这样的诅咒。
美型的宦官——壬氏，安排猫猫去做皇帝宠妃的试毒者。
虽然对人类没有兴趣，但出于对毒与药异常的执著，在花街长大的药师就这样被卷进了各种流言和事件。
美丽的蔷薇长着刺，女人的花园里到处是毒，总是少不了的流言与阴谋。
尽管麻烦，猫猫还是处理着壬氏不断地推给她的各种工作。
难得一见的爱毒少女今天也在后宫里跑来跑去。
灵感少女夜宵因交通事故失去了双亲，母亲的灵魂还在事故时被恶灵夺走，为了找回夜宵母亲的灵魂，拥有通灵体质的萤多朗和夜宵一起前往恶灵弥漫的灵异地点。
设定
幽灵(幽霊)
人在死之后、去另一个世界之前，还在这个世界上逗留的样子。
幽灵的生命能量一旦耗尽就会成佛。一般来说生命能量只能支撑49天，过了49天，即使仍然对这个世界有留恋或怨恨，都会强制成佛，除非通过“在能量地点补给能量”或“吞噬别的灵补给能量”延长时间。
诅咒(呪い)
诅咒虽然来自于恶灵，却是独立存在的能量团块，只是恶灵会给诅咒供给能量而已。所以，吞噬掉下诅咒的恶灵，切断诅咒的源头，诅咒就能得以解除。
形代(形代)
放入人体的一部分(可以是头发、指甲)的人型物品(例如人偶、纸人)称作“形代”。
使用形代封印恶灵，就能将形代当作替身使用，让恶灵代替自己承受伤害和降临到身上的灾厄。
替身只能代替承受灵能攻击，无法抵御物理伤害。
当只有一个替身时，若该替身没有可以替代承受与被灵攻击处相同的部位，则自身会受到伤害。
替身的坚固程度取决于灵的强度，但也有通过修复形代，反过来使灵自身得到恢复的情况。
恶灵捕获/蛊毒(悪霊捕縛/蟲毒(ダークギャザリング))
捕获恶灵称为“恶灵捕获”，用捕获的恶灵炼蛊称为“恶灵蛊毒”，二者都称作“ダークギャザリング”。
因为不管是谁攻击形代对应的人，所有形代中的灵都会受到伤害。即使有灵打算发动自爆特攻，也会让其他灵遭遇危害而进行干扰。所以夜宵将捕获的灵封印进玩偶中制成形代，使他们达成互相敌对、互相牵制的状态。
毕业生(卒業生)
通过炼蛊即让恶灵们互相残杀，最后脱颖而出获得超越性力量的强大灵体，称作“毕业生”。
一般来说，只要有三个毕业生就能杀死神。
大部分毕业生一旦释放就会不分敌我无差别地进行攻击，因此需要确保放出的瞬间先受到敌方的攻击。
由于毕业生即使封印并放置在漆黑的房间内也能在方圆五户引起灵异现象，所以夜宵将他们分别放置在人烟稀少的不同龙脉点上。
毕业生宿舍(卒業生ハウス)
位于埼玉县所泽市狭山湖附近的二层木制建筑。
在咏子的提议下耗资100万日元购入，以便咒物的集中藏匿和管理。
灵异场所
灵异场所有等级之分。
S等级以上的共同点是一旦扯上关系便逃不掉，不是被囚禁就是遭到不受距离限制的诅咒。
但即使是S级以下也不能掉以轻心。A级的幽灵也基本会使人遭受连活着都痛苦的诅咒，与S的区别在于是否有逃跑的余地。