出云风子8岁时，造成了包括父母在内的270人死亡意外，自此10年闭门不出。拥有“不运”能力的她在一直追看的长篇少女漫画连载完结后，决定自杀。此时她遇见拥有“ 不死”能力的安迪。安迪凭借其强大的再生能力，即使在风子“不运”能力的影响下仍能生还。阻止风子自杀后，两人出发寻找让安迪死去的方法。
随后，风子发现世上还有其他人拥有类似的异能。能够否定某事物的人被称为“否定者”，亦有由否定者组成的组织“UNION”。“UNION”拥有“圆桌”，职责为完成 “默示录”所给予的任务，例如去讨伐UMA（本作的怪物）等，以规避世界再被添加“规则”，“规则”集满100条后将世界灭亡。另一由“否定者”组成的“UNDER”是“ UNION”的对立组织，但两者的目的都是“弑神”。
“UNION”首领朱易丝和安迪的前身维克特借由“圆桌”进行轮回，不断挑战神的试炼。圆桌仅能由一人进行轮回（只有此人会有上一轮记忆），最多进行100次。故事进 行时是第99次，由朱易丝主导轮回，而风子是第一次与“UNION”众人相遇，成为他们弑神的全新希望。然而“UNION”面临的许多任务棘手无比，加上“UNDER”争 夺“圆桌”和干预任务，世界灭亡无可避免地降临。风子被众人推派为第100次轮回的主导者，她决心在该轮回中找回所有同伴，阻止发生在“否定者”身上的悲剧，以及与“UN DER”成员结为同盟。
本作前身为于《周刊少年Jump》2019年第9号连载的47页单篇漫画《不死+不运》（アンデット＋アンラック），为当时“俊英集结！冬之单篇6连弹”特集的第2部 单篇，在网络上获得好评。2019年10月确定发展成连载，户冢在半个月内搬家，11月让助手入驻开始画第1至3话。对于主角风子以枪为武器的设定，户冢自觉是受到《银河 铁道999》主角星野铁郎所影响。
只对女性有反应、世界最强的超级兵器“Infinite Stratos(IS)”。
因为IS的问世，性别平等被破坏，世界变成女尊男卑的社会。主角“织斑一夏”在高中的入学试验误入IS操纵者育成学校“IS学园”的试验会场并意外地启动了IS。成为全世界关注的“世界上唯一能操纵IS的男性”的一夏，被政府强制就读向来只有女性的IS学园，在全校师生对他充满好奇心的视线下，一夏波澜壮阔校园生活就此展开。
IS设定
IS正式名称是“Infinite Stratos”。以宇宙活动为目的制作的多功能太空服，使用反作用力力翼、流动波的干涉等理论，所有IS皆可漂浮于空中。在“白骑士事件”展露出压倒性的兵器性能后，转变为军事用的飞行强化服，成为各国军事力量的指标。目前有1～4世代版本。
IS有许多谜团。特别是相当于心脏部分的IS核心的技术，除了已知会自我进化外全部没有公开，完全是黑箱状态。另外，因为不明的原因，除了织斑一夏外，只有女性能使用IS。
因唯一能制作IS核心的篠之之束博士停止制造的缘故，IS的总机数固定在467架(实际上指登入进国际IS机构的核心数量，实际数量不明)，要制造新机型必须将旧机体解体、核心初始化。在小说第3本中的第3话—“站在条那境界线上”—(Thin Red Line)说明了在467架的IS里面，实战型IS占了467架中的322架，而其余145架就是供给各国研究机关或企业做为研究开发之用。而这些地方所研发出的许多实验机体都交给IS学园的专用机持有者使用。在IS学园里面计上教师使用机，训练机以及专用机就占了467架中的30架。而一夏等人入读的一年级里面，有专用机的人就有5人以上，以前最多似乎也只有3人。而专用机之所以有这么多人在一年级，似乎是因为第三世代专用机持有者原本就设定得比较多、和世界出现了“全世界唯一可以使用IS的男性”织斑一夏，这使各国也纷纷动作频频。
IS世代
第一世代
目标为“完成IS”的机体，现在已全数退役。
第二世代
发展装备上的多样化，拥有高稳定性。目前仍有大量第二世代机体服役。
第三世代
以实装“使用操纵者的想像界面的特殊兵器”为目标，蓝色之泪的BIT兵器、甲龙的空间压缩兵器和黑雨的AIC力场均属此类。目前各国投入大量资金和时间研究，但都只处于实验机的阶段。
第四世代
以“无需透过套件换装就能对应全领域、全情况变化的万能机”为目标，因为技术发展的幅度已经远超各国能追赶的幅度，因此符合第四世代机种定义的目前只有篠之之束博士亲自制造的“红椿”与“白式”二部机体。