上条当麻是学园都市的一名高中生。在这座位于东京都西部的封闭都市中，学生占到了总人口的八成，“超能力开发”被列为绝大多数学生的必修课，在Level 0到Level 5的等级排名上相互竞争。不幸地，上条当麻被评定为无能力者；但他的右手有着能将一切异能消除的不明力量，他本人称其为“幻想杀手”。似乎是连同神的祝福一同抹杀的关系，他每天都过着不幸的生活。

暑假的一天，在宿舍的阳台上，上条当麻遇见了一位挂在阳台栏杆上的修女。她自称“禁书目录Index”，脑海中装有十万三千册“魔道书”，正在从不为人所知的“魔法”世界逃亡。就这样，上条一脚踏进了魔法与科学的纷争。

本作的世界观以现实世界为蓝本，但并未说明详细历史时期，大致可以推测故事发生在虚构的近未来[d]。其历史与现实世界有共通点（如前两次世界大战、冷战等；亚雷斯塔更是现实中存在的人物），但也有显著的差异。

学园都市是科学势力的大本营，同时也是本作的主要舞台。位于日本东京西部，居住着230万人口，其中八成人口是学生，而这些学生大都是超能力开发的实验对象。学园都市具有领先世界20-30年的科技实力，掌握着多种近未来高科技兵器，并公开地培养超能力者；事实上是由统括理事会所主导的、严格封闭的国中之国。

而魔法势力则较为分散，主要由名目繁多的宗教组织和魔法结社构成，也有不属于任何组织的魔法师存在。教会势力中，十字教有三大主要教派：英国清教、罗马正教和俄罗斯正教（分别以英国圣公会、天主教和东正教为原型）；而魔法结社则包括以黄金黎明为源头的黄金系结社、依靠北欧神话理论的“捣蛋鬼”，阿兹特克系的“有翼者的归来”等。魔法势力之间常会出于各自不同的目的互相斗争，魔法师出于个人信念私自行动的现象也广泛存在。

在魔法势力与科学势力之外，尚有两不从属的一般组织与国家，如美国；作品中也出现了许多虚构的政权，除学园都市外，还有“伊莉沙里纳独立国同盟”、“巴格吉城”等。

本作中，除“现实世界”之外，尚存在更高等级的、无法以一般手段探知的其他次元的“位相”；神、魔神、天使、妖精、无法以语言名状的高等级存在[e]，也均在作品中有所提及。

一位小学5年级学生天野景太在暑假中的时候偶然发现了树下摆着一台破旧的扭蛋机，于是用硬币扭出扭蛋’硬币扭出扭蛋之后，打开了一个神秘的扭蛋。扭蛋中飞出了一个 自称为“妖怪执事” 的妖怪[威斯帕]。威斯帕它必须要用“妖怪pad”查询妖怪！从此以后，景太就可以用妖怪手表看到身边出现的各种不可思议的妖怪了。遇到困难的时候可以用妖怪徽章召唤妖怪朋友们呢!

初中二年级学生天野雪辉习惯远离所有人，以一个“旁观者”的角度把亲眼所见的事记录在自己的手机中。他唯一的朋友，是在梦中空想的时空神宙斯，连带着其小使魔姆鲁姆鲁。在日益的交流下，宙斯对于雪辉的价值观感到相当有趣，决定正式推行某个计划。

一天，天野雪辉发现手机的日记出现了不应出现的内容，这日记竟然记录了未来发生在雪辉身边的事，包括考试内容和遇到的危险等，拥有绝对预知的能力令雪辉感到大为欢乐。然而，雪辉亦发现自己被一位神秘的同班同学──我妻由乃纠缠着，而对方亦知道宙斯的存在，甚至也有一部未来日记，记载的是预知雪辉所有动向的“雪辉日记”。之后，宙斯将拥有未来日记的十二个人召唤到“因果律大礼堂”说明自己的计划，原来是因为掌管时空的宙斯寿命即将到达尽头，因此要利用“未来日记”来选出一位继承自己的人。游戏规则为：未来日记持有者要循着自己手上能预知未来的日记，找出其他的持有者，并展开你死我活的生存游戏，而最后生存的人将会成为宙斯的继承者，掌握支配时空的“神之座”。由于雪辉的日记有强大的无差别特性，他旋即被众人视之为头号歼灭目标。真正站在他这一边的，就只有疯狂追随的我妻由乃。

被宙斯编号为1st的天野雪辉和2nd的我妻由乃，就此一同邂逅其他持有者，亦在机缘下牵连了身边的同学和一位刑警等等。于充满背叛和苦衷的言辞中，雪辉多次在战斗中倒下，只能倚赖由乃的高度战斗力，然而我妻由乃不时显现出过分病态的一面，令雪辉不时怀疑我妻由乃的可靠性。随着游戏发展，雪辉惊觉这个一直在身边“扶持”的女孩，可能隐瞒了许多惊天动地的真相。这除了动摇雪辉的信任外，亦使他不得不直接面对世界崩坏的大事……