上条当麻是学园都市的一名高中生。在这座位于东京都西部的封闭都市中，学生占到了总人口的八成，“超能力开发”被列为绝大多数学生的必修课，在Level 0到Level 5的等级排名上相互竞争。不幸地，上条当麻被评定为无能力者；但他的右手有着能将一切异能消除的不明力量，他本人称其为“幻想杀手”。似乎是连同神的祝福一同抹杀的关系，他每天都过着不幸的生活。

暑假的一天，在宿舍的阳台上，上条当麻遇见了一位挂在阳台栏杆上的修女。她自称“禁书目录Index”，脑海中装有十万三千册“魔道书”，正在从不为人所知的“魔法”世界逃亡。就这样，上条一脚踏进了魔法与科学的纷争。

本作的世界观以现实世界为蓝本，但并未说明详细历史时期，大致可以推测故事发生在虚构的近未来[d]。其历史与现实世界有共通点（如前两次世界大战、冷战等；亚雷斯塔更是现实中存在的人物），但也有显著的差异。

学园都市是科学势力的大本营，同时也是本作的主要舞台。位于日本东京西部，居住着230万人口，其中八成人口是学生，而这些学生大都是超能力开发的实验对象。学园都市具有领先世界20-30年的科技实力，掌握着多种近未来高科技兵器，并公开地培养超能力者；事实上是由统括理事会所主导的、严格封闭的国中之国。

而魔法势力则较为分散，主要由名目繁多的宗教组织和魔法结社构成，也有不属于任何组织的魔法师存在。教会势力中，十字教有三大主要教派：英国清教、罗马正教和俄罗斯正教（分别以英国圣公会、天主教和东正教为原型）；而魔法结社则包括以黄金黎明为源头的黄金系结社、依靠北欧神话理论的“捣蛋鬼”，阿兹特克系的“有翼者的归来”等。魔法势力之间常会出于各自不同的目的互相斗争，魔法师出于个人信念私自行动的现象也广泛存在。

在魔法势力与科学势力之外，尚有两不从属的一般组织与国家，如美国；作品中也出现了许多虚构的政权，除学园都市外，还有“伊莉沙里纳独立国同盟”、“巴格吉城”等。

本作中，除“现实世界”之外，尚存在更高等级的、无法以一般手段探知的其他次元的“位相”；神、魔神、天使、妖精、无法以语言名状的高等级存在[e]，也均在作品中有所提及。

佐藤和真在某次意外中死亡。负责管理日本意外死亡青少年的水流女神阿克娅表示，某个异世界正受到魔王军肆虐、人口大量减少，假如和真愿意转生到该世界，和真可以受到保留记忆、带走一样额外的神装或技能等优待。与此同时，阿克娅不断嘲笑和真在原世界的颓废与丢脸的死法。于是和真受不了阿克娅的冷嘲热讽，在转生前选择不带走任何神装而带走阿克娅——负责接替阿克娅的女神表示，唯有打倒魔王，才会让阿克娅回到原本的职位。

被当成冒险者送到异世界的和真，与明明是水流女神却只精进于宴会才艺的阿克娅、每日限定一发爆裂魔法的红魔族少女惠惠、命中率0%且被打反而会高潮的抖M波霸美女达克妮丝这些特别的角色结伴，过着在异世界为获得安定生活而努力的日常，但基本上故事没有一个是正常人。

然而这是一个相当疯狂且超乎现代一般人常识的异世界，虽然背景设定极似和真熟悉的RPG游戏，但里头从动植物、怪物、恶魔到冒险者们都具有各自的“强烈”特性，让原本想循一般冒险者晋级模式在新手城镇平淡过日子的和真一开始就相当辛苦。偏偏身边这些个性特别的伙伴惹出许多事端，一度让和真陷入背负庞大债务又被怀疑是魔王军人马而论罪的险境，好在每次都有惊无险又意外不断地度过难关。

之后在解决阿尔达普逼婚达克妮丝的风波后，稍显成熟了点的和真一行开始踏出新手城镇，先后在红魔之里、贝尔泽古王都和埃尔罗得王国经历“不可思议”的冒险，又阴错阳差间打倒了许多魔王军干部，最终成功打倒魔王。

这世上有着52枚「X-Playing Cards」的存在，

只要被选上就可以使用卡牌的特殊能力。

玩家集团「HIGH CARD」收到回收这些任务的指示，

被选定的5名成员将潜入危险之中，展开卡牌争夺战。