21世纪初，日本的首都东京被外部入侵者“姆”(Mu)用半圆形的障壁与外界隔绝，身处障壁外部的人称该障壁为“东京木星”(Tokyo Jupiter，因障壁的外观酷似木星)，身处内部的人则相信“东京以外的世界已经灭亡”。数年之后，居住在东京的主角神名绫人在赶往模拟考试的试场途中，遇上了电车意外。绫人在寻找救援的途中，遇到了一名神秘少女“美嶋玲香”，并在她的引导之下，到了一座地下神殿。此时，东京上空突然出现了会“唱歌”的神秘“物体”，并与绫人产生了“共鸣”，使他在神殿倒下了。在混乱的意识之中，绫人说了一声“RahXephon”。然后，神殿内的“巨人”觉醒了……

公元2191年，地球人类于史上首次与地球外智慧生命体接触，两者之间并引发战端。对方名为“卡米拉斯”。在拥有压倒性军事力量的卡米拉斯攻击下，地球防卫舰队即将溃灭，且由于卡米拉斯冥王星基地发射的游星炸弹对地球不断轰炸，将人类逼进地下都市，大地一片枯竭，大气遭到污染，地下都市中则因能源不足、饥饿、暴动等状况将人类逼入绝境。并且覆盖地表的污染亦往地下都市侵蚀。

2198年，地球接收了来自异星人行星的“次元波动引擎”技术供应，并开启了星际航行用宇宙战舰“大和”号的建造计划。

2199年1月，经科学家估计后得出，人类距离灭绝只剩下一年的时间。冲田十三提督所率的联合国宇宙军第一舰队，在冥王星宙域开始了“メ号作战”。这场战斗中，有一艘暗号代码为“天照”(アマテラス)的宇宙船飞入太阳系。于火星等待“天照”的古代进与岛大介，将坠落宇宙船中的座舱回收，并由撤退的宇宙战舰 雾岛号 收容回到地球。

回到地球，于“天照”计划中回收的“波动核心”被装进“大和”号，成为主要能源核心。古代等人均以遴选乘员身份受到召集。虽然他们估计受到召集是因为要启动宇宙移民计划“出云计划”(イズモ計画)，但实际上发动的，却是以前往异星人行星接收污染净化系统为目的的“大和计划”(ヤマト計画)。

于地球拔锚的大和号，成功于太阳系内突破光速。带着人类最后的一线希望，踏上了这场以一年为限的33万6千光年旅程，前往大麦哲伦银河星球。