上条当麻是学园都市的一名高中生。在这座位于东京都西部的封闭都市中，学生占到了总人口的八成，“超能力开发”被列为绝大多数学生的必修课，在Level 0到Level 5的等级排名上相互竞争。不幸地，上条当麻被评定为无能力者；但他的右手有着能将一切异能消除的不明力量，他本人称其为“幻想杀手”。似乎是连同神的祝福一同抹杀的关系，他每天都过着不幸的生活。
暑假的一天，在宿舍的阳台上，上条当麻遇见了一位挂在阳台栏杆上的修女。她自称“禁书目录Index”，脑海中装有十万三千册“魔道书”，正在从不为人所知的“魔法”世界逃亡。就这样，上条一脚踏进了魔法与科学的纷争。
本作的世界观以现实世界为蓝本，但并未说明详细历史时期，大致可以推测故事发生在虚构的近未来[d]。其历史与现实世界有共通点（如前两次世界大战、冷战等；亚雷斯塔更是现实中存在的人物），但也有显著的差异。
学园都市是科学势力的大本营，同时也是本作的主要舞台。位于日本东京西部，居住着230万人口，其中八成人口是学生，而这些学生大都是超能力开发的实验对象。学园都市具有领先世界20-30年的科技实力，掌握着多种近未来高科技兵器，并公开地培养超能力者；事实上是由统括理事会所主导的、严格封闭的国中之国。
而魔法势力则较为分散，主要由名目繁多的宗教组织和魔法结社构成，也有不属于任何组织的魔法师存在。教会势力中，十字教有三大主要教派：英国清教、罗马正教和俄罗斯正教（分别以英国圣公会、天主教和东正教为原型）；而魔法结社则包括以黄金黎明为源头的黄金系结社、依靠北欧神话理论的“捣蛋鬼”，阿兹特克系的“有翼者的归来”等。魔法势力之间常会出于各自不同的目的互相斗争，魔法师出于个人信念私自行动的现象也广泛存在。
在魔法势力与科学势力之外，尚有两不从属的一般组织与国家，如美国；作品中也出现了许多虚构的政权，除学园都市外，还有“伊莉沙里纳独立国同盟”、“巴格吉城”等。
本作中，除“现实世界”之外，尚存在更高等级的、无法以一般手段探知的其他次元的“位相”；神、魔神、天使、妖精、无法以语言名状的高等级存在[e]，也均在作品中有所提及。
在人类奴役妖精的海兰德王国里，有个女孩名字叫作「安」，她的母亲是一流的银砂糖师。
然而，安在母亲撒手人寰后，决定继承母亲的志业。
银砂糖师，是制作神圣的砂糖菓子的特别行业，唯有取得王室勋章者才能拥有「银砂糖师」之头衔。
安挥别了爱慕她的富家公子乔纳斯，毅然决然踏上旅程。旅程中，她路见不平，而解救一名小妖精。由于路途遥远艰险，安在妖精市场买下说话毒辣的美男战士妖精──夏尔当保镖。
在前往王都的旅程上，安尝试接近不愿对人类敞开胸怀的夏尔。然而，这时乔纳斯再度出现，为安与夏尔之间增添了不少紧张感。后与神秘男子飞的邂逅，又会为这趟未知不明的旅程带来什么样的未知数呢?
故事设定在24世纪。彼时人类在火星上进行地球化改造工程，由于两极冰帽融解的水量超乎预期，全星球有90%被海洋覆盖，因而被称为“水星”(Aqua)。在此星球上有个以过去被称为“水都”的威尼斯为范本所建造的城市新威尼斯(Neo-Venezia)，因其仿古的建筑与承袭传统的生活方式而广受观光客喜爱;而其中有一种驾驶贡多拉穿梭于运河之间、带领观光客游览整座城市的职业，称为领航员(Undine)。
出身于地球(故事中称为“行星Manhome”)的水无灯里，以成为能独当一面的领航员为目标而来到新威尼斯，在“亚利亚公司”(Aria Company)见习;身为半熟手的她，每天都持续练习操控贡多拉及观光导览。《水星领航员》便是在描写灯里以及她身旁的朋友在一年四季中的日常生活点滴。
在本作品里出现的Undine(本意为水之精灵温蒂妮)指的是专为观光导览的贡多拉操控者。能从事的只有女性，是Aqua的明星职业。
领航员手上是否有戴手套为能力的指标：见习生的手为双手套(Pair)，半熟手为单手套(Single)，能独当一面的老手则无手套(Prima)。这是因为有本事的领航员不必使用过多的力量即可操控贡多拉、手也不大会起水泡，所以也就没有戴手套保护的必要了。
Pair 升级 Single 的测验是操控贡多拉到达称为“希望之丘”的地点，而此为测验内容、其位置与路程皆禁止泄漏;要升格为Prima，虽须通过贡多拉协会特定的考验，但升级并无明确标准，一般是交由各家公司或负责指导的前辈，关于测验的方法或标准完全由主考官决定。Prima 的平均升格年龄为18～20岁，成为 Prima 后便可允许为自己取个通称。
可以自由营业载客的只有无手套，单手套需有负责指导的无手套陪同。渡船(Traghetto)则允许单手套自行营业的，费用上比起Prima 较为便宜，也是由于 Prima 所操控的贡多拉较为安全之故。灯里经常使出“不收取费用，而以朋友的名义乘船”的钻漏洞招数，因为“规则上所禁止的是单手套以下的领航员所控船之营业行为，并非禁止让人一同乘船”，而周遭的人们也会默许。此招的发明者是以消磨时间为目的而想免费乘船的看火人阿晓;动画里的发明者则是小爱，只是后来阿晓也免费乘船。此外，单手套也能以助手的身份搭乘无手套所操控的贡多拉，动画中却有身为双手套的艾里须搭乘雅典娜或晃所操控之贡多拉的场面，小说里同样也有雅典娜的贡多拉让艾里须搭乘的情况。在月刊Undine第3集(18月号)里，艾里须操纵贡多拉，却在有雅典娜搭乘的情况下接受采访，想来也是用这个招数来随机应变。
领航员的制服为统一，夏天为类似水手服的衬衫(亚利亚公司的设计有很大的不同，衬衫的前襟为西服领，只有后领还保留水手服的形式)、贴身衣则为下䙓带有开口的连衣裙，再加上帽子、鞋子、和半指手套，胸口系上领结;冬季服饰方面，从长袖连衣裙的上面、肩膀的地方披着系有领结的短斗蓬(手套的设计也和夏天不同)。每家公司的服饰花样、帽子、领结、鞋子、手套、及连衣裙下䙓的开口位置不尽相同，成为各家公司的特色。另外在袖子和帽子上则带有各家公司的标识。