位于东京中央区月岛的知名神社“高耳神社”，拥有400年以上的历史。其所奉祀的神，是一位在江户时代从异世界召唤来到日本，现在却只会成天待在神社沉迷于游戏、动画、手办，还患有社交恐惧症的家里蹲精灵。

神社家的女儿，同时也是新科巫女的小金井小糸，为了侍奉这位精灵神大人伤透了脑筋。而她心中的憧憬，是在十年前一个大雪纷飞的日子里，出现在她眼前的一位全身雪白的女性...

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瘦弱的高校一年级学生—小早川濑那，因时常跑腿而有惊人的速度，因此被“泥门恶魔蝙蝠队”队长蛭魔强迫拉拢入队，充当着神秘的“光速跑者21号”。小早川濑那加入泥门高校的美式足球社后，目标是与泥门恶魔蝙蝠队的队友们一起打入“圣诞节大赛”，之后则是与日本各地明星球员组成日本代表队一起迈向“美式足球青年世界杯大赛”，打倒美式足球的起源国——美利坚合众国。

上条当麻是学园都市的一名高中生。在这座位于东京都西部的封闭都市中，学生占到了总人口的八成，“超能力开发”被列为绝大多数学生的必修课，在Level 0到Level 5的等级排名上相互竞争。不幸地，上条当麻被评定为无能力者；但他的右手有着能将一切异能消除的不明力量，他本人称其为“幻想杀手”。似乎是连同神的祝福一同抹杀的关系，他每天都过着不幸的生活。

暑假的一天，在宿舍的阳台上，上条当麻遇见了一位挂在阳台栏杆上的修女。她自称“禁书目录Index”，脑海中装有十万三千册“魔道书”，正在从不为人所知的“魔法”世界逃亡。就这样，上条一脚踏进了魔法与科学的纷争。

本作的世界观以现实世界为蓝本，但并未说明详细历史时期，大致可以推测故事发生在虚构的近未来[d]。其历史与现实世界有共通点（如前两次世界大战、冷战等；亚雷斯塔更是现实中存在的人物），但也有显著的差异。

学园都市是科学势力的大本营，同时也是本作的主要舞台。位于日本东京西部，居住着230万人口，其中八成人口是学生，而这些学生大都是超能力开发的实验对象。学园都市具有领先世界20-30年的科技实力，掌握着多种近未来高科技兵器，并公开地培养超能力者；事实上是由统括理事会所主导的、严格封闭的国中之国。

而魔法势力则较为分散，主要由名目繁多的宗教组织和魔法结社构成，也有不属于任何组织的魔法师存在。教会势力中，十字教有三大主要教派：英国清教、罗马正教和俄罗斯正教（分别以英国圣公会、天主教和东正教为原型）；而魔法结社则包括以黄金黎明为源头的黄金系结社、依靠北欧神话理论的“捣蛋鬼”，阿兹特克系的“有翼者的归来”等。魔法势力之间常会出于各自不同的目的互相斗争，魔法师出于个人信念私自行动的现象也广泛存在。

在魔法势力与科学势力之外，尚有两不从属的一般组织与国家，如美国；作品中也出现了许多虚构的政权，除学园都市外，还有“伊莉沙里纳独立国同盟”、“巴格吉城”等。

本作中，除“现实世界”之外，尚存在更高等级的、无法以一般手段探知的其他次元的“位相”；神、魔神、天使、妖精、无法以语言名状的高等级存在[e]，也均在作品中有所提及。