故事发生在面积占据东京都的三分之一，居住着230万名人口且其中八成人口是学生的巨大都市“学园都市”。学园都市的学生均会接受超能力开发，借由药物、催眠术与通电刺激等方式取得超能力。能力者以范围和威力分为无能力者Level 0至超能力者Level 5。

主角御坂美琴是学园都市中仅七位超能力者Level 5的其中一人，排行第三。她是拥有操纵电击能力的“电击使”，因其特有的绝招(将硬币以音速的3倍的初始速度发射)“超电磁炮Railgun”而得名。

本作通过美琴的视角来描绘学园都市的平常而不平凡的日常生活，也叙述学园都市秘密进行非人道性质的实验，从而使大家对于本作及本篇《魔法禁书目录》的背景(世界观中科学侧)的认识慢慢变得清楚。
 

“我的妹妹绝不会叫人起床、做早饭、洗衣服；不仅这样，近期非常藐视我，还把我当笨蛋看待，也完全不理会我，也不听我讲话。像这样贤妻良母的举动，是不可能发生的。还有，要我继续说的话，我的妹妹哪有这么可爱！”抱着这个想法的哥哥高坂京介（17岁）和妹妹高坂桐乃（14岁）兄妹两人的关系近几年处于代沟的状态，京介认为这种关系今后可能会一直持续下去。某日在门口捡到从来没看过的魔法少女动画《星尘☆小魔女梅露露》（星くず☆うぃっちメルル）的DVD盒子，里面竟然不是动画的DVD，而是成人游戏《和妹妹谈恋爱吧?》（妹と恋しよっ?）的光碟。京介在晚餐时用梅露露的话题试探谁是光碟的物主，得到父母充满偏见的否定意见以及桐乃的不安表情。发生许多事情后桐乃说出自己的一切，得知原来自己的妹妹迷上萌系动画以及美少女游戏中的妹系角色。得知桐乃这不为人知的天大秘密后，京介平凡、庸俗的人生就在今晚开始新的变化。

企业/组织

艾莉丝+（ありす+（ありすプラス），Alice+）

在本作中登场的成人游戏“萌妹梦工场EX系列”、“真妹大歼SISCALYPSE” 的制作公司。曾在夏Comi开设企业摊位。在动画版中，艾莉丝+所制作的游戏盒子以过场形式登场。

宅女集合（ァクっ娘あつまれー）

由沙织开设的女性专用SNS社群。成员人数大约20人。为了解决桐乃的烦恼，京介按照麻奈实的提案“在SNS中，和意气相投的网友作朋友”，向桐乃推荐。桐乃选择加入此社群，是因为害怕和年长的男性交朋友，而在这个社群的首页中，有“邀请各位参加茶会”的标题，即使成员有男生伪装混在里面，也没法参加茶会，因而觉得安心。

漂亮庭园（プリティガーデン）

位于秋叶原的女仆咖啡厅，是“宅女集合”第一次网聚的地点。

ETERNAL BLUE（エターナル?ブルー（ETERNAL BLUE））

化妆品公司。旗下产品价格十分昂贵。

田村屋

田村家经营的和菓子店。参看“田村家”。

MEDIASCII WORKS（メディアスキー`ワークス）

位于新宿的出版社。

手机i俱乐部（けーたいi倶楽部）

原作中登埸。

游戏研究会（ゲーム研究会）

京介学校的课外活动之一。主要活动为制作同人游戏。幽灵会员比较多。课室内，有所需的器材、软件及专门的书籍。这些都是会长弦之介打工赚钱买下来的。