故事舞台为苇原町的“创圣学院(創聖学院)”，学院分为两个学部，一为明治时代以来的女校“创圣女学院”学部，俗称“完美(フローレス)”(来是由钻石的净度级别FL(Flawless)，指无瑕，是最高级的净度);二为近年创立的男女校“创圣一般学部”，俗称“细微(スライトリー)”(同是来自钻石的净度级别，指微瑕疵的SI1和SI2(Slightly Included)，比FL低数级)。前者是校风严肃的传统名门学校，后者是自由度高、理念革新的学校，两者几乎相反。而男主角泉户裕理则是属于一般学部，并且是八衢神社宫司泉户裕导的儿子，并有几乎如亲妹妹一样的小鸟游由美奈。

裕理与友人河合亚芽里和要三九郎一起度过升上三年级前的春假，当时学院正进行操场的扩充工程，其间发掘到刻有奇异文字的遗迹，其文字就是裕理家中神社所奉祀的神祇“太转依(太転依(たゆたい))”。但学院鉴定遗迹并无价值而继续工程。数日后开学仪式的当日，裕理被女学院学部如月美冬质疑是阻止扩充工程的人，裕理虽自身知道无关系，但不能辩驳而逃走。裕理认为破坏遗迹恐怕会有灾难发生，遂于深夜潜入学院，进行转换神祇灵魂的仪式，名为“绮久罗美守毘卖(綺久羅美守毘売(きくらみかみのひめ))”、看上去如神一般的纯白灵体立刻出现，并述说约五百年前人类与太转依的共存问题，最后“化成”另一位有狐狸耳和尾的小女孩。之后裕理替其取名为“真白(ましろ)”。

“真白(ましろ)”需要通过睡眠才能回复力量，于是来到八衢神社。

上条当麻是学园都市的一名高中生。在这座位于东京都西部的封闭都市中，学生占到了总人口的八成，“超能力开发”被列为绝大多数学生的必修课，在Level 0到Level 5的等级排名上相互竞争。不幸地，上条当麻被评定为无能力者；但他的右手有着能将一切异能消除的不明力量，他本人称其为“幻想杀手”。似乎是连同神的祝福一同抹杀的关系，他每天都过着不幸的生活。

暑假的一天，在宿舍的阳台上，上条当麻遇见了一位挂在阳台栏杆上的修女。她自称“禁书目录Index”，脑海中装有十万三千册“魔道书”，正在从不为人所知的“魔法”世界逃亡。就这样，上条一脚踏进了魔法与科学的纷争。

本作的世界观以现实世界为蓝本，但并未说明详细历史时期，大致可以推测故事发生在虚构的近未来[d]。其历史与现实世界有共通点（如前两次世界大战、冷战等；亚雷斯塔更是现实中存在的人物），但也有显著的差异。

学园都市是科学势力的大本营，同时也是本作的主要舞台。位于日本东京西部，居住着230万人口，其中八成人口是学生，而这些学生大都是超能力开发的实验对象。学园都市具有领先世界20-30年的科技实力，掌握着多种近未来高科技兵器，并公开地培养超能力者；事实上是由统括理事会所主导的、严格封闭的国中之国。

而魔法势力则较为分散，主要由名目繁多的宗教组织和魔法结社构成，也有不属于任何组织的魔法师存在。教会势力中，十字教有三大主要教派：英国清教、罗马正教和俄罗斯正教（分别以英国圣公会、天主教和东正教为原型）；而魔法结社则包括以黄金黎明为源头的黄金系结社、依靠北欧神话理论的“捣蛋鬼”，阿兹特克系的“有翼者的归来”等。魔法势力之间常会出于各自不同的目的互相斗争，魔法师出于个人信念私自行动的现象也广泛存在。

在魔法势力与科学势力之外，尚有两不从属的一般组织与国家，如美国；作品中也出现了许多虚构的政权，除学园都市外，还有“伊莉沙里纳独立国同盟”、“巴格吉城”等。

本作中，除“现实世界”之外，尚存在更高等级的、无法以一般手段探知的其他次元的“位相”；神、魔神、天使、妖精、无法以语言名状的高等级存在[e]，也均在作品中有所提及。

五年前，因为大冢村发生瘟疫，为了防止瘟疫扩散，将大冢村全部烧毁。而在此事件幸存只有信乃、庄介、滨路等人。他们在事件过后被教会收养，只是其它村庄的人无法理解教会所为，故而排斥被收养的犬冢村幸存者。某日信乃收到教会的传票要他去帝都一趟，甚至是不惜派出五狐诱拐滨路，而所有的迹象都显示那跟下落不明的村雨，以及从那天起不曾长大的信乃有关。

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