作品是以意大利实际存在的学者“伽利略·伽利莱”子孙的三姊妹为主角，所展开的战斗动作冒险故事。标题设计特意加入了“Storia di tre sorelle a caccia di un mistero”这段意大利文。并由梅津泰臣负责原案、监督一职，是其继《危险代理人》后睽违9年的作品。 其“Donna”为意大利语，意指少女、少妇。

2006年开始计划此作品时，标题原本有将“伽利略少女”（ガリレァ‖ール）列入考虑，但怕跟东野圭吾的伽利略系列作品混淆，最终决定使用此名。

西历2061年，全球进入了冰河期初期。居住在意大利托斯卡尼的法拉利三姊妹，有一天被神秘组织袭击，并突然成为了国际通缉犯，三姊妹因此过着逃跑并探索伽利略宝藏之谜的生活。

故事发生在遥远的2061年，自然的破坏使得地球的环境变得十分恶劣，气温骤降大地冰封，在意大利图斯卡纳，居住着伽利略的后代三姐妹。叶月（真堂圭 配音）个性奔放耿直，大大咧咧的她心怀着成为检察官的梦想。神月（大久保瑠美 配音）个性冷淡沉默寡言，拥有极强运动神经的她其实在内心里十分的需要保护。星月（日高里菜 配音）是个高智商少女，对机械颇为精通，三姐妹中要数她的性格最为温柔可人。

一次偶然中，三姐妹遭到了陌生人的突然袭击，而袭击者的目标只有一个，那就是得到传说中的“伽利略的遗产”，可是，对于这笔遗产的存在，三姐妹一无所知。为了不让宝贵的遗产落入坏人手中，本性个性迥异而不合的三姐妹决定合作。

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岚山步鸟是一名住在丸子镇的女高中生，同时在商店街的咖啡厅“SEASIDE”打工。这咖啡厅特别的地方在于服务员都穿女仆装，成为店长心目中全国流行、充满卖点的女仆咖啡厅。个性迷糊的步鸟，以及身边形形色色的人们，天天都上演着笑料不断的故事。在不同的变幻下，小镇依然如此运作……

小镇上的商店街开了一家女仆咖啡厅“SEASIDE”，但跟时下流行的女仆咖啡厅不同的是，这家咖啡厅的店长是个对女仆文化一窍不通的老太婆，她仅仅是抱着“听说女仆咖啡厅很赚钱”的想法，让员工换上女仆装，将原本普通的咖啡厅改造成女仆咖啡厅。

在尾谷高中上学的岚山步鸟(小见川千明 配音)，是SEASIDE的女仆一号。她的同班同学辰野俊子(悠木碧 配音)因为对常来店里的真田广章怀有好感，于是也成为咖啡厅的女仆二号。因为学校规定学生不能私自打工，她们的班主任森秋夏彦，来到店里阻止她们打工，最后却不了了之，反而成为咖啡厅常客之一。之后的某一天，步鸟在街上偶遇了学姐绀双叶，二人成为朋友。《女仆咖啡厅》就是以步鸟所在的小镇为背景，围绕着她和她身边的朋友而展开，在这家看起来有点寒酸的女仆咖啡厅里，发生了很多轻松搞笑的小故事……

日本发生“大东京大战” (Great Tokyo War)结束十年以后，大多数的政治人物与经济大亨神秘消失。因此，日本的每一个都道府县都分别独立，成为独立城邦。各地都由能力者（Mosa或MOZA）组成的“治安会”率领着，互相竞争。“大东京大战” 中战斗的治安会能力者们都被聘请为 “首领” ，而支持及维护各自县和平的人物，都被称为“跟随者”（MOBU，等同英文的Mobs）。

为了守护所泽，一次与东村山治安会总长玖仁子在游乐园的大战，使首领真茶未受到重伤，身上受赠的心形宝石也被大统领“收回”。身为真茶未总角之交的望未眼见于此，决定代替真茶未履行先前与日本各地委托者的承诺，骑摩托车环游日本；作为“代理平和请负人”、背负起守护和平的宿命，同时与其他结伴而行的女孩一起成长。

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各话标题皆为The Blue Hearts的歌曲或专辑名称。