设定

人类的负面情绪累积混杂后会形成咒灵并对人类造成危害，日本每年不明死亡或失踪年均超过1万人大部分因此造成，只有使用被称为咒力的能量才得以祓除，而负责祓除的人称为咒术师。由于咒术师是利用负面能量(具体分为咒力和术式)与咒灵现场战斗的人，常常亲眼经历无辜杀害或悲惨死状，他们面对死亡时不可能不带有悔恨恐惧或愤怒，所以常见他们每一个战斗时总会呈现一副狰狞或者感到兴奋的模样，因此带出个人战斗风格和各自性格阴暗短处，而平常生活训练中咒术师也必须自主学会控制汲取负面情绪如杀意作为咒力。日本有两间咒术教育机构，分别位于东京和京都的咒术高等专门学校。咒物是带有强大咒力的物品，通常因难以破坏而被咒术高专保管，若经过妥善封印，可以当作地方设施辟邪。一旦出现事故，就派遣咒术高专相关人员进行处理。

剧情

高中生虎杖悠仁的祖父在逝世前嘱托他要尽可能助人，并希望他能在众人簇拥下死去。虎杖悠仁遇见来学校寻找特级咒物的伏黒惠，他为了解救因咒物而身陷危机的学长姊，吞下诅咒的手指，让“宿傩”这种诅咒跟自己合而为一。他得知只有自己能对付宿傩后，认为这是自己的使命，便加入东京咒术高专，成为最强咒术师五条悟的学生，和伏黑惠、钉崎野蔷薇成为同学。

宿傩不断地想支配虎杖的肉体。在对抗某个咒灵时，虎杖为了击败它而让宿傩控制了自己的身体，虽然宿傩轻易地取胜，但也将虎杖杀死。在宿傩和虎杖缔下誓约后，他便将虎杖复活。虎杖接受训练后，跟随咒术师七海参与实战，他们击退了由对人类的负面情绪产生的咒灵“真人”。真人决定与诅咒师夏油一派合作，共创一个只有诅咒、没有人类的世界，为了达此目的，他们要抑制五条悟并集齐宿傩的二十根手指，让宿傩取回完整的力量。

在东京与京都的咒术高专交谊会中，京都的校长下令杀掉身为宿傩容器的虎杖。在团体对战竞赛中，虎杖透过与东堂的切磋，学会控制咒力的方法。在双方热战方酣之际，真人和花御等特级咒灵入侵交谊会，取得高专保管的手指。五条在学生时代的过去表明，夏油在某次任务后对保护非咒术师的信念开始动摇，并想创造一个只有咒术师存在、不再有咒灵的世界，因此和五条分道扬镳。夏油之后遭五条杀死，但遗体被不明人士利用。

夏油一派以涩谷平民为人质，逼五条孤身对阵，尽管五条展现压倒性的强势，但他还是被以特级咒物“狱门疆”封印，虎杖等人动身营救他。

曾为咒术师的诅咒师一派，与现今身负除妖重责的咒术师们，各自为了自身的目的而相互战斗，一段惊天动地的咒术大战，逐步在日本上演。

雷因是勇者队伍的一员。他身为“驭兽使”，能够跟动物签订契约，以使用它们的力量。他并没有战斗技能，一直以辅助形式协助勇者队伍。某天，勇者认为不会战斗的雷因对队伍实在没有作用，便将他赶出勇者队伍。

雷因十分失落，决定以冒险者的身份活下去，因而去参加冒险者测试。在测试中，他遇上被杀人虎袭击的女孩——奏。他原来为了让奏逃走而跟杀人虎战斗，最终却是奏一击把杀人虎击倒。原来奏是属于世上众多“最强种”之一的“猫灵族”，力量异常强大。奏感知到雷因作为驭兽使的天分，觉得他可以身为最强种的自己跟签订契约。他们顺利签订契约，雷因成为了使役最强种的驭兽使，并通过冒险者测试，成为冒险者。

外星人的祖先在三亿年前生活在地球上，后来因为环境恶化而被逼迁往另一星球，但那里的环境原来比地球更糟，他们想返回地球，却无能为力，现在他们当中有几个人来到地球，打算消灭人类，让同胞迁回地球。“猫猫咖啡屋”的主人白金棱和友人赤坂圭一郎为了阻止外星人的行动，展开“猫猫计划”，把Red Data Animals的DNA注入五个女孩体内，使得她们在变身后有神奇的力量对抗外星人。五个女孩组成“东京猫猫”，跟外星人战斗，为地球的未来而努力。猫猫咖啡屋是棱和圭一郎的基地，以咖啡屋作掩饰，东京猫猫的女孩平日在那里兼职侍应，等待棱和圭一郎的命令出动。最后“东京猫猫”成功保卫了地球，外星人也找到改善自己星球环境的方法。