日俄战争结束后的1907年冬天，原隶属陆军第一师团士兵杉元佐一因服役期满退役。受了于1904年（明治37年）战死的同乡战友遗嘱“请治好我妻子的眼睛”之托，故而需要大量金钱的杉元，听闻北海道的河川充满沙金，便只身前往北海道淘金。在淘金时，杉元偶然听闻一起牵涉到约值八亿日圆的黄金劫案。

之后，杉元遭到熊攻击，在击退熊的过程中，结识了阿伊努族少女阿席莉帕，而阿席莉帕的父亲正是死于那起抢案的其中一人。为了探寻父亲身亡的真相，阿席莉帕同意与杉元共同行动：由自战争中生还的杉元负责战斗、因阿伊努信仰而不愿意杀人的阿席莉帕，则运用阿伊努人的智慧负责追踪与野外求生。这特别的二人组就此踏上追寻黄金的险恶之旅。

有村优(有村 優(ありむら ゆう)，声：矢野奖吾)

风波骏(風波 駿(かざなみ しゅん)，声：土屋神叶)

天音·格雷斯(天音・グレイス(あまね・グレイス)，声：花江夏树)

京力秋树(京力 秋樹(きょうりき あき)，声：糸川耀士郎)

宝生迅人(宝生 迅人(ほうしょう はやと)，声：丰永利行)

樱庭惣司朗(桜庭 惣司朗(さくらば そうじろう)，声：橘龙丸)

牧皋汰(牧 皐汰(まき こうた)，声：小林千晃)

霜月绘梨(霜月 えり(しもつき えり)，声：水濑祈)

朝日丰(朝日 豊(あさひ ゆたか)，声：樱井孝宏)

野平和雄(野平 和雄(のひら かずお)，声：东地宏树)

北见田子(北見 田子(きたみ でんこ)，声：Lynn)

西园寺七绪子(西園寺 七緒子(さいおんじ なおこ)，声：胜生真沙子)

久慈凯久(久慈 凱久(くじ よしひさ)，声：浪川大辅)

南原煌成(南原 煌成(なんばら こうせい)，声：木全翔也(JO1))

东将基(東 将基(あずま まさき)，声：大平祥生(JO1))

本作首次将高达系列的舞台放到了名为“宇宙纪元”的世界中，在这个时空下，人类分为在地球土生土长的“自然人”以及被称为“调整者”的基因改造人类。故事剧情的主要矛盾冲突由自然人对调整者的能力的嫉妒和憎恶派生，进而产生仇恨，最终几乎所有调整者都移民到了外太空，在由他们自己设计名为P.L.A.N.T.的巨大轨道空间殖民地内，自号为“P.L.A.N.T.”并过着田园诗般的生活。但是地球和P.L.A.N.T.之间最终还是爆发了战争。

地球分为两个主要派系：“地球联合”由大多数自然人国家组成，主要是欧亚联邦和大西洋联邦，以及一个被称为“蓝色宇宙”的自然人至上主义团体，其口号是“为了保护我们的蓝色和纯净的世界”。“地球联合”不是一个统一的联盟，各民族国家之间存在着各种内斗和不信任；第二个主要的地球国家是欧普联合首长国，一个坚定的政治中立和孤立主义国家，位于由世袭君主制统治的小太平洋岛屿上，而且其公民中包含有部分调整者。

在故事开始前，发生了两件大事，其一是被称之为“血之情人节”的悲剧。事件中，隶属于P.L.A.N.T.的一个空间殖民地“尤尼乌斯7号”被地球联合的核弹摧毁；其二是P.L.A.N.T.发起了反击，将中子干扰器深埋在地壳中，使所有的核反应、远程雷达和无线电都被干扰而不能运作，进而导致地球大部分地区没有电力和通信，并使得机动兵器需要依赖可充电电池来驱动。

P.L.A.N.T.是一个技术强国，尽管人口非常少，但是开发了许多新技术使得能够与地球方面相匹敌。而对机动兵器的开发使得他们在战争开始时占尽优势。

故事开始于中立的欧普联合所拥有的太空殖民地赫立奥波利斯，秘密开发了5台先进的机动战士，用于投入地球联合的部队，以换取他们的技术数据与中立的欧普联合军队进行共享。此外，赫立奥波利斯还为地球联合军建造了一艘独特的航母战列舰——“大天使”号作为5台机动战士的母舰。该殖民地遭到调整者军队扎夫特部队的攻击，其目的是窃取新型的机动战士。在扎夫特军入侵期间，一名欧普联合的学生，同时也是调整者的基拉·大和在看到朋友处于危险之中时，驾驶GAT-X05“突击高达”以抵挡入侵者，但在随后的战斗中，殖民地遭到严重破坏。随着赫立奥波利斯的解体，幸存者们登上了“大天使”号，开始了他们前往阿拉斯加地球联合基地的旅程。在前往阿拉斯加的旅程中，基拉驾驶突击高达击退了一系列来自扎夫特军的袭击，但在与他童年好友阿斯兰·萨拉的一次战斗中，双方差一点都被对方击杀。基拉在袭击中幸存下来，并由一名盲人牧师带到一个P.L.A.N.T.太空殖民地，在调整者家中修养。在此期间，大天使号抵达了阿拉斯加，但是扎夫特军对那里发起了全面攻击，压倒性的击退了地球联合部队。

在地球联合即将溃败的时候，基拉驾驶ZGMF-X10A“自由高达”前往阿拉斯加，这是一台搭载有高度先进的核动力和反中子干扰器的扎夫特机动战士，由P.L.A.N.T.最高评议会主席西盖尔·克莱因的调整者女儿、P.L.A.N.T.流行歌星拉克丝·克莱因授意偷走。利用自由高达，基拉结束了扎夫特和地球联合两军之间的战斗，但阿拉斯加基地随后还是被摧毁了。大天使号最终逃亡了中立国欧普联合。最终大天使号和新造舰“草薙”号离开地球进入太空，之后他们与拉克丝·克莱因领导的P.L.A.N.T.反对派和他们窃取的扎夫特军新造战舰“永恒”号（原本用于支援扎夫特军造机动战士用）汇合，共同组成“三舰同盟”以结束自然人与调整者之间战争的共同目标。在冲突中，阿斯兰得知基拉幸存下来并依照命令追捕他以夺回自由高达，与此同时获得了同样强大的原型机动战士ZGMF-X09A“正义高达”。然而，在得知作为P.L.A.N.T.最高评议会激进派领导人的父亲帕特里克·萨拉计划实施种族灭绝之后，阿斯兰抛弃了他的父亲并加入了“三舰同盟”。在最终战斗中，地球联合部队部署了装备有中子干扰器对消技术的核武器，该技术是从自由高达和正义高达动力系统的被盗数据中复制而来的。地球联合部队打算用核武器摧毁P.L.A.N.T.太空殖民地，但被扎夫特的创世纪阻止，这是一种搭载有微波激光器的超级武器，旨在对自然界进行种族灭绝。在三舰同盟的干预下创世纪最终被击毁并结束了战斗。随着和平条约的签署，战争最终结束。