此作品以描述身为主角的女高中生在学校内与学园生活社其他成员(下述)一同于在学校内进行社团活动的快乐日常生活来展开。作品透过不同的视点来描述主角以其主观视点进行快乐社团活动，同时也描述主角群在满布丧尸的环境下求存的客观情况。

故事发生在巡之丘学园中，丈枪由纪(水濑祈 配音)天真可爱，是名副其实的开心果。惠飞须泽胡桃(小泽亚李 配音)踏实可靠，她的坚强和元气影响了身边的每一个人。若狭悠里(市道真央 配音)温柔坚强，是大家心目中稳重的靠山。直树美纪(高桥李依 配音)外表冷漠，但内心的热情不容忽视。这些可爱的孩子们共同组成了“学园生活部”，每天都在进行愉快的部活。

空无一人的校园，破败不堪的教室，四处游走的行尸，究竟哪一个是幻想，哪一个是真实?巨大的灾难面前，少女们将恐惧化作力量，尽各自的所能，目的只有一个，那就是活得更久，更快乐。

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上条当麻是学园都市的一名高中生。在这座位于东京都西部的封闭都市中，学生占到了总人口的八成，“超能力开发”被列为绝大多数学生的必修课，在Level 0到Level 5的等级排名上相互竞争。不幸地，上条当麻被评定为无能力者；但他的右手有着能将一切异能消除的不明力量，他本人称其为“幻想杀手”。似乎是连同神的祝福一同抹杀的关系，他每天都过着不幸的生活。

暑假的一天，在宿舍的阳台上，上条当麻遇见了一位挂在阳台栏杆上的修女。她自称“禁书目录Index”，脑海中装有十万三千册“魔道书”，正在从不为人所知的“魔法”世界逃亡。就这样，上条一脚踏进了魔法与科学的纷争。

本作的世界观以现实世界为蓝本，但并未说明详细历史时期，大致可以推测故事发生在虚构的近未来[d]。其历史与现实世界有共通点（如前两次世界大战、冷战等；亚雷斯塔更是现实中存在的人物），但也有显著的差异。

学园都市是科学势力的大本营，同时也是本作的主要舞台。位于日本东京西部，居住着230万人口，其中八成人口是学生，而这些学生大都是超能力开发的实验对象。学园都市具有领先世界20-30年的科技实力，掌握着多种近未来高科技兵器，并公开地培养超能力者；事实上是由统括理事会所主导的、严格封闭的国中之国。

而魔法势力则较为分散，主要由名目繁多的宗教组织和魔法结社构成，也有不属于任何组织的魔法师存在。教会势力中，十字教有三大主要教派：英国清教、罗马正教和俄罗斯正教（分别以英国圣公会、天主教和东正教为原型）；而魔法结社则包括以黄金黎明为源头的黄金系结社、依靠北欧神话理论的“捣蛋鬼”，阿兹特克系的“有翼者的归来”等。魔法势力之间常会出于各自不同的目的互相斗争，魔法师出于个人信念私自行动的现象也广泛存在。

在魔法势力与科学势力之外，尚有两不从属的一般组织与国家，如美国；作品中也出现了许多虚构的政权，除学园都市外，还有“伊莉沙里纳独立国同盟”、“巴格吉城”等。

本作中，除“现实世界”之外，尚存在更高等级的、无法以一般手段探知的其他次元的“位相”；神、魔神、天使、妖精、无法以语言名状的高等级存在[e]，也均在作品中有所提及。

一回神，我发现自己已经转生至异世界了。不是作为普通人类，而是一把剑。再往周围环顾，原来这里是个魔物猖獗，险象环生的草原地带。觉得性命受到威胁的主角，运用让自己身体飘浮的能力，逐步猎杀魔物。就在这时，主角为了休息而插进地面的瞬间，能力居然破功，动弹不得。然而就无计可施的主角面前，突如其来出现一名奴隶打扮的猫耳少女...