一五五五年，时为战国时代。有位青年怀抱着远大的梦想，被人称作大傻瓜的他正是后来的织田信长。有一位仰慕着青年的少女，被信长的梦想所吸引的她笑着说道“我要成为信长大人的忍者！”目标只有一个，那就是天下布武！

《Hand Shakers》的故事背景发生在西元20XX年的大阪。主角高槻手纲是位擅长机械的高中生，他接受了一项修理委托并前往某大学研究机构，并在那里遇见芥川小代理，一位躺在床上的女孩。手纲和小代理的指尖轻触，他的耳中响起了神秘的声音，并在之后进入了异世界“通灵塔”、并卷入攻击之中。手纲紧握著小代理的手、并以保护她的愿望为契机触发了超能力，最终打倒了对手。大学副教授槙原长政向手纲解释，他与小代理成为了“Hand Shakers”，被称为“宁录”的超能力是透过握手而发动的。而其它的参战者也都是两人一组，各有不同的能力，发动能力的条件也不同。他们彼此对战，不断胜出的人便可以谒见神，而神会实现他们的愿望。

统一组织“ACCA”管理著分为13个自治区的多瓦王国近100年之久。本部监察课副课长吉恩·奥塔斯，别称“蹭烟的吉恩”，负责走遍13区进行视察。盯上他的视线和与他有关的传闻，却开始浮上水面。吉恩的和平日常，慢慢被卷入王国的阴谋!