2040年，医学高材生水原怜人罹患一种无法医治的罕见疾病“细胞硬化症”，他听从医生的建议进入冷冻睡眠五年，以便届时解药开发成功而得到治疗。不料这五年间，被称为“MK病毒”(Male Killer，男性杀手病毒)的病毒席卷了全世界，人类感染就会全身肤色变成紫色，三天内致死，病毒能透过空气传染，传染力相当强，瞬间就在全球爆发大规模疫情，导致全世界包括怜人在内只剩五个男人生存。

虽然怜人因为患上细胞硬化症而存活下来、产生抗体治愈了MK病毒，且细胞硬化症也在之后由解药完全治愈，但苏醒后的他却必须肩负与大量女性交配、让人类得以延续的使命。

由于流失大量科学家与技术人员的世界，许多科学技术因此失传，人类面临很大的存亡危机，虽然幸存下来的女性在UW女性临时政府的控制下保持着最低限度的生活。因此男性成为世界最重要的资源，幸存的男性都被安排了防护官，尽管担任怜人防护官的周防美来不断告诫他自己的使命，但怜人因对行踪不明的青梅竹马橘绘理沙仍抱有感情，选择暂时拒绝与众女性交配，想要先用一个月的时间先寻找绘理沙。

数次突发事件后，在意识到还有为数百万的男性进入冷冻睡眠暂缓死亡和自己的男性亲人还生存时，他发现绘理沙留下讯息告知MK病毒是人造病毒，于是他争取可以自交配设施外出、进入MK病毒的研究设施的权利并选择投入医学研究寻找病毒的解方，以解除人类的绝种危机并逃避交配。

与此同时，UW日本支部的领导层持续监视男性，并推行着机密计划，而第三名男性，原是男高中生的土井翔太也在此时苏醒，他在他的专属防护官神谷花莲的诱导下开始与众女性交配，而满意的领导层因此决定解职周防美来，更替怜人的专属防护官。

2049年，幸存的男性于疫苗开发成功5年后陆续回归社会，此时日本的男女比率约为1:10000(男性5000人，女性5000万人)。病毒的后遗症造成男性丧失了性欲与生殖能力...

舞台是2011年的美国佛罗里达州，空条承太郎的女儿空条徐伦因为谋杀罪而被囚入州立监狱“水族馆”。她得到从父亲那里取来的护身符，并获得了替身能力。她在监狱里结交了伙伴艾梅斯。徐伦的父亲承太郎前来探监，告知徐伦她的入狱是DIO的部下约翰格里‧A所陷害，但他们并不知道这事实上这是监狱内的神父──普奇神父的阴谋，普奇神父用他的替身白蛇偷袭徐伦，承太郎为了救女儿而失去替身和记忆、陷入假死。徐伦在寻找真凶的途中结识了伙伴：为报杀姊之仇而刻意入狱的艾梅斯、由女囚生下的小孩安波里欧、有感情与意志的浮游生物F‧F、杀人犯安那苏和失去记忆的天气预报。

随着故事的进展，普奇神父的目标也更为明确。在第三部的故事之前，普奇与DIO相遇了，DIO对普奇提到了“上天堂”的概念，他认为精神的力量会不断进化，最后所抵达的境界就是天堂，并写下具体做法。而在第三部故事之后，普奇按照DIO的方法进行计划，他首先取得了DIO的遗骨并因此获得了DIO的力量、接着他在新月的夜晚前往一个指定地点。由于DIO与乔斯达家的血脉相连，间接使得徐伦知道他的目的地是卡纳维尔角。

徐伦、艾梅斯和安波里欧逃狱后成功“复活”了承太郎，而安纳苏与天气预报也跟随在后。徐伦与她的伙伴对抗DIO的三个儿子，这导致天气预报取回了自己的记忆并战败被杀。徐伦等人最终追上了普奇神父并试图与他抗衡，但普奇神父已经完成了DIO的指示，进而让自己的替身进化成“天堂制造”。天堂制造可以让时间加速，在加速期间，普奇杀死了徐伦、承太郎、艾梅斯、安纳苏。当时间到达宇宙的尽头后产生了新的平行世界，在这个世界中所有幸存的人类都能预先了解自己的命运，进而对此觉悟，而这也是普奇神父所坚信的幸福。在平行世界中，安波里欧也借着天气预报的能力杀死了普奇，只有安波里欧一个人成功活到新世界，新的故事也即将展开。

1905年沙俄在通古斯河附近率先发现了未知生命遗迹并开展研究，这是人类第一次开始接触到坍塌与逆向坍塌技术。

2030年，由于七名中学生误闯北兰岛封锁区域，遭受因遗迹物质（坍塌液）泄露而身患广域性低辐射感染症（E.L.I.D）患者的袭击。前往救援的特维警察小队行动失败，还使得遗迹内坍塌液全面泄露。因E.L.I.D的缘故，地球上适合人类居住的区域逐渐减少；为争夺和守卫仅剩的适合生存的土地，历史上最惨烈的第三次世界大战爆发了。

2051年停战之后，人与人之间依然存在着敌视和仇恨，而国家的力量已经不足以维持自己区域稳定和安全，所以不得不借助安全承包商，之后人类开始使用战术人形作战减少人类伤亡，其中铁血工造就是一间生产战术人形的工厂。

然而在2061年爆发蝴蝶事件，一支特种部队闯入了铁血工造，眼看工厂就要被攻陷，这时铁血工造的一名高层工程师让电脑接管了工厂，电脑马上启用战术人形，杀光包含铁血工造工作人员在内所有人类，之后铁血一直在试图突破昔日合作伙伴格里芬的军事封锁，半年后格里芬决定再招募一批新指挥官，而玩家扮演的就是那批新指挥官的其中一个。

登场角色

克鲁格和格里芬

登场角色：声优

M4A1：户松遥

M16A1：山根希美

AR-15：加藤英美里

M4 SOPMOD III：田村由香里