故事舞台为苇原町的“创圣学院(創聖学院)”，学院分为两个学部，一为明治时代以来的女校“创圣女学院”学部，俗称“完美(フローレス)”(来是由钻石的净度级别FL(Flawless)，指无瑕，是最高级的净度);二为近年创立的男女校“创圣一般学部”，俗称“细微(スライトリー)”(同是来自钻石的净度级别，指微瑕疵的SI1和SI2(Slightly Included)，比FL低数级)。前者是校风严肃的传统名门学校，后者是自由度高、理念革新的学校，两者几乎相反。而男主角泉户裕理则是属于一般学部，并且是八衢神社宫司泉户裕导的儿子，并有几乎如亲妹妹一样的小鸟游由美奈。
裕理与友人河合亚芽里和要三九郎一起度过升上三年级前的春假，当时学院正进行操场的扩充工程，其间发掘到刻有奇异文字的遗迹，其文字就是裕理家中神社所奉祀的神祇“太转依(太転依(たゆたい))”。但学院鉴定遗迹并无价值而继续工程。数日后开学仪式的当日，裕理被女学院学部如月美冬质疑是阻止扩充工程的人，裕理虽自身知道无关系，但不能辩驳而逃走。裕理认为破坏遗迹恐怕会有灾难发生，遂于深夜潜入学院，进行转换神祇灵魂的仪式，名为“绮久罗美守毘卖(綺久羅美守毘売(きくらみかみのひめ))”、看上去如神一般的纯白灵体立刻出现，并述说约五百年前人类与太转依的共存问题，最后“化成”另一位有狐狸耳和尾的小女孩。之后裕理替其取名为“真白(ましろ)”。
“真白(ましろ)”需要通过睡眠才能回复力量，于是来到八衢神社。
在漫画中就已经设定了架空都市“流川市”为场景，在确定动画化后，负责制作动画之feel.将主角们生活的地点“流川市”以千叶县流山市为蓝本，但主角们就读的“流川第三女子高中”则以流山市的邻市——千叶县松户市的千叶县立松户六实高等学校为蓝本。流山市因电视动画的播出，而成为了许多动漫迷圣地巡礼的地点之一。
居住在流川市的女高中生宇佐美奈奈子原本过着平静的生活。一日，在流川市役所工作的舅舅拜托她参演了一场为振兴城市经济而举办的活动。而在活动的现场，奈奈子遇到了同校的学姐小日向缘。并且从此以后两人结成了以宣传流川市为目的的偶像团体“流川GIRLS”，并以“流川GIRLS”的名义开始参与各种活动和电视节目，而两人的人生也开始了新的篇章……
21世纪，还有很多神存在于世上，故事讲述关于八百万堂内一只猫神“茧”与其他神界朋友的一些喜剧生活情节。
由于父母双亡，年纪轻轻的古宫柚子（堀江由衣 配音）成为了古董店八百万堂的老板娘，虽然无依无靠，但有着茧（户松遥 配音）的陪伴，柚子并不觉得孤单。茧并不是人类，而是一只寄居在店里的猫神，专门守护被人们遗忘的记忆。
在茧的召唤下，各路神灵开始在八百万堂内聚集。个性单纯天真可爱的樱神芳乃（斋藤千和 配音），虽为女性但和茧有着结婚约定的正仓院笹鸣（茅野爱衣 配音）以及爱慕着柚子但有些害羞的狐神弓太（三瓶由布子 配音）。这些神仙虽然有着神奇的能力，但个性上却都有着天然呆的一面。在打打闹闹中，八百万堂新的一天又开始了。
只对女性有反应、世界最强的超级兵器“Infinite Stratos(IS)”。
因为IS的问世，性别平等被破坏，世界变成女尊男卑的社会。主角“织斑一夏”在高中的入学试验误入IS操纵者育成学校“IS学园”的试验会场并意外地启动了IS。成为全世界关注的“世界上唯一能操纵IS的男性”的一夏，被政府强制就读向来只有女性的IS学园，在全校师生对他充满好奇心的视线下，一夏波澜壮阔校园生活就此展开。
IS设定
IS正式名称是“Infinite Stratos”。以宇宙活动为目的制作的多功能太空服，使用反作用力力翼、流动波的干涉等理论，所有IS皆可漂浮于空中。在“白骑士事件”展露出压倒性的兵器性能后，转变为军事用的飞行强化服，成为各国军事力量的指标。目前有1～4世代版本。
IS有许多谜团。特别是相当于心脏部分的IS核心的技术，除了已知会自我进化外全部没有公开，完全是黑箱状态。另外，因为不明的原因，除了织斑一夏外，只有女性能使用IS。
因唯一能制作IS核心的篠之之束博士停止制造的缘故，IS的总机数固定在467架(实际上指登入进国际IS机构的核心数量，实际数量不明)，要制造新机型必须将旧机体解体、核心初始化。在小说第3本中的第3话—“站在条那境界线上”—(Thin Red Line)说明了在467架的IS里面，实战型IS占了467架中的322架，而其余145架就是供给各国研究机关或企业做为研究开发之用。而这些地方所研发出的许多实验机体都交给IS学园的专用机持有者使用。在IS学园里面计上教师使用机，训练机以及专用机就占了467架中的30架。而一夏等人入读的一年级里面，有专用机的人就有5人以上，以前最多似乎也只有3人。而专用机之所以有这么多人在一年级，似乎是因为第三世代专用机持有者原本就设定得比较多、和世界出现了“全世界唯一可以使用IS的男性”织斑一夏，这使各国也纷纷动作频频。
IS世代
第一世代
目标为“完成IS”的机体，现在已全数退役。
第二世代
发展装备上的多样化，拥有高稳定性。目前仍有大量第二世代机体服役。
第三世代
以实装“使用操纵者的想像界面的特殊兵器”为目标，蓝色之泪的BIT兵器、甲龙的空间压缩兵器和黑雨的AIC力场均属此类。目前各国投入大量资金和时间研究，但都只处于实验机的阶段。
第四世代
以“无需透过套件换装就能对应全领域、全情况变化的万能机”为目标，因为技术发展的幅度已经远超各国能追赶的幅度，因此符合第四世代机种定义的目前只有篠之之束博士亲自制造的“红椿”与“白式”二部机体。
私立樱才学园，原本是传统的女子高中，但因少子化问题影响，不得不改制为男女合校。作为改制后第一年入学的28名男性新生之一的津田隆利，偶然之下被拉入了学生会。在外人看来，学生会是美女如云的天堂。但是津田身边的三位学生会女干部：会长天草篠、书记七条天空和会计萩村铃性格都非常独特，尤其是会长和书记常常在正经事上突然开黄腔，甚至还无意间教坏了其他清纯的女学生。于是津田开始了他每天在学生会的吐槽生活……