《Hand Shakers》的故事背景发生在西元20XX年的大阪。主角高槻手纲是位擅长机械的高中生，他接受了一项修理委托并前往某大学研究机构，并在那里遇见芥川小代理，一位躺在床上的女孩。手纲和小代理的指尖轻触，他的耳中响起了神秘的声音，并在之后进入了异世界“通灵塔”、并卷入攻击之中。手纲紧握著小代理的手、并以保护她的愿望为契机触发了超能力，最终打倒了对手。大学副教授槙原长政向手纲解释，他与小代理成为了“Hand Shakers”，被称为“宁录”的超能力是透过握手而发动的。而其它的参战者也都是两人一组，各有不同的能力，发动能力的条件也不同。他们彼此对战，不断胜出的人便可以谒见神，而神会实现他们的愿望。
平凡的初中学生-富士田多多良对于未来没有特别的期望与特殊喜好。每天过着无所事事的生活。某天，有位神秘的安全帽男解救了被欺凌的多多良，他自称仙石先生，还没搞清楚状况以为他要学习舞蹈就被强行带走。而强行带他到前往的地方竟然是社交舞教室“小笠原舞蹈教室”。
多多良在珠纪与仙石的建议下体验舞蹈课之时，遇到了同年级的同学花冈雫是一名业余社交舞者，她原本打算毕业后去海外留学...，而与跳舞无缘的多多良在观看了珠纪偷偷借给他的国标舞大赛光碟以及雫与兵藤的舞姿后，决定开始踏上他的学习社交舞蹈之路迈进。
“有一种动画永远不会过时，不搞基，不卖萌，不穿越，只是踏踏实实地在讲故事，用努力和不懈的奋斗去告诉观众，主角并不会一蹴而就。那些肆意挥洒的汗水，在与对手的决斗中不断成长，总会有不甘心和失败的时候，与同伴之间的相互信任与共同进步，那种热血，那种朴实，这才是王道类型动画应有的姿态。” - 来源豆瓣短评
犬屋敷壹郎是个平凡的上班族，58岁的他为人懦弱，虽然为家人奉献心力，却得不到尊重，在得知自己罹患胃癌后，他在公园抱着宠物狗花子痛哭，碰巧和另一名少年狮子神皓一起被坠落的幽浮炸死，外星人将他们改造为机械，虽然外表如同以往，但全身强健且具有超凡的能力。犬屋敷在公园见到袭击游民的不良少年，挺身而出挡下攻击，救了人命的他因而感受到自己活着的价值，并立志要拯救更多人命。而和犬屋敷有着相同遭遇的皓却用超能力四处残杀无辜，借此感受自己仍是活着的人类，皓后来成为通缉犯，而走上相反道路的两人注定相遇。
皓的友人安堂直行无法认同他的恶行并与他绝交，安堂联络上犬屋敷，担任他的助手协助他练习使用能力。皓潜藏在暗恋自己的女同学渡边紫音的家中，他持续残杀无辜百姓以及在网络上批评自己的人，并向紫音坦白自己的心路历程，紫音哭着希望皓能留在自己与祖母身边，受到感动的皓停止杀戮并开始治病救人，但这不但让他走漏行踪，紫音和其祖母也被前来缉捕他的SAT重伤，皓在治好她们后，闯入警署展开大屠杀。
犬屋敷的女儿麻里长期与父亲不睦，她发现自己的父亲与安堂相谈甚欢，她尾随两人进入医院，发现父亲是救人无数的英雄，而父亲也非常支持自己成为漫画家的梦想，她因此对他改观。皓向日本宣战，随机杀害平民，让数十架飞机坠毁，犬屋敷尽力对抗，才让几架飞机得以迫降在海上。被因为坠机造成的火灾困住的麻里向父亲求救，犬屋敷在前往搭救的途中遇见皓，双方激烈交战，犬屋敷险胜之后救活了濒死的麻里，并将火场内的人一并救出，之后犬屋敷向家人坦白自己的超能力，一家人的感情变得比以往和睦。
NASA监测到一颗即将撞击地球的小行星，美俄中等国组成的团队竭尽全力仍无法阻止，尽管整个世界陷入目无法纪的状态，但仍有许多人发出求救的声音，因此犬屋敷决定为人类奋战到最后一刻。他飞上太空试图以爆炸偏移小行星的坠落轨迹，意外发现皓正在小行星上做与自己一样的事，皓表示即使是自己也有珍视的对象，接着便自爆，但这不足以影响小行星坠落。在犬屋敷向安堂表示自己将会返回地球后，他也自爆并成功炸毁小行星，成功保护了地球。此次事件之后，犬屋敷的儿子刚史学会反抗霸凌自己的人，麻里的漫画作品得了奖。