作品以日本著名推理小说家江户川乱步的诸多名作为原案，将乱步的幻想世界观与现代的舞台相结合。动画讲述在某所中学发生了教师被杀事件。就读于这所学校的少年小林，与前来搜查事件的天才侦探明智相遇。对于只搜查异常犯罪的明智感兴趣的小林，不顾朋友羽柴的反对，自愿成为其“助手”。在接连发生的奇怪事件当中，小林很快和明智展开了调查。

他们向着命运抗争，在那尽头等待他们的是人心，还是业障。时值乱世。名为景光的醍醐将军，向某个寺庙殿堂中的12尊魔神像祈求早日结束战乱。作为代价，他的嫡子在出生时就失去了身体的某些部位，被丢弃在河流中。时光流逝，魔神遂行了与景光的约定，平安笼罩着这个国家。而在某一天，居无定所的年幼“多罗罗”，遇到了一个少年。那是鬼、还是人——双腕是刀、全身各处都是人造之物的少年“百鬼丸”。一切妖魔鬼怪的真身，在他看不见的双目中无所遁形。